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外周动脉疾病（PAD）是除心脑血管以外的动脉疾病，包括颈动脉、四肢动脉、内脏动脉等疾病，狭义的PAD则是指临床上最常见的下肢动脉疾病，即下肢动脉粥样硬化闭塞症（ASO）。
与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）相同的是，PAD也需要长期的降脂治疗，以稳定斑块、逆转斑块、改善患者长期预后。那么PAD的降脂目标是多少呢？如果常用的他汀类的降脂药无法达到降脂目标，或者发生他汀不耐受又该如何治疗呢？新型的降脂药PCSK9抑制剂在PAD中的降脂疗效和安全性如何呢？以上种种问题，今天由我们的老朋友瓜瓜药师来作详细的解答。
一、PAD患者的降脂目标
1.国内指南建议：
根据《中国成人血脂异常防治指南（年修订版）》，不同动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险人群降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有如下标准：
注：凡临床上诊断为ASCVD(包括急性冠脉综合征、冠状动脉粥样硬化性心脏病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂脑缺血发作、PAD）患者均属极高危人群
LDL-C降至1.4mmol/L？
将LDL-C从1.8mmol/L降至1.4mmol/L，能够使心血管事件的绝对危险进一步降低2.0%，相对危险降低6.4%，但心血管死亡或全因死亡危险未降低。提示将LDL-C降至更低，虽然存在临床获益空间，但绝对获益幅度已趋缩小。
2.国外指南建议：
根据《ESC外周动脉疾病诊疗指南》，对于所有的PAD患者（基线值在1.8~3.5mmol/dL），都应将LDL-C降至1.8mmol/dL以下；
根据《美国血胆固醇管理指南》，对于有患有ASCVD的患者，应将LDL-C的阈值降至1.8mmol/L以下；
根据《ESC/EAS血脂异常管理指南》，既往诊断为ASCVD的患者作为ASCVD发病风险的极高危人群，推荐将LDL-C降低至1.4mmo/L(55mg/dL)（如图1）。
图1.ESC/EAS血脂异常管理指南对于LDL-C的治疗目标。ASCVD=atheroscleroticcardiovasculardisease;BP=bloodpressure;CKD=chronickidneydisease;CV=cardiovascular;DM=diabetesmellitus;eGFR=estimatedglomerularfiltrationrate;FH=familialhypercholesterolaemia;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;SCORE=SystematicCoronaryRiskEstimation;T1DM=type1DM;T2DM=type2DM;TC=totalcholesterol.
3.Question：LDL-C是否越低越好？
是的（根据目前的证据来看）。
可以参考Uptodate循证医学数据库给予的回答：
二、他汀不耐受降脂方案选择
1.使LDL-C达标的药物治疗方案：
可供选择的方案：
中等强度的他汀
患者能耐受的最大强度的他汀剂量+依折麦布
患者能耐受的最大强度的他汀剂量+PCSK9
患者能耐受的最大强度的他汀剂量+PCSK9+依折麦布
PCSK9+依折麦布（他汀不耐受）
PCSK9（他汀不耐受）
不同降脂药的降脂强度如图2所示：
图2.不同降脂药的降脂强度。来源：ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemias
pidmodificationtoreducecardiovascularrisk
2.他汀不耐受降脂方案选择？
根据《ESC/EAS血脂异常管理指南》，建议使用PCSK9+依折麦布；
根据《美国国家脂质协会专家组》推荐意见：极高危患者，如果符合他汀不耐受定义或尽管接受了其他降脂治疗仍需大幅降低致动脉粥样硬化胆固醇的水平，可考虑PCSK9抑制剂治疗以进一步降低LDL-C。
三、依洛尤单抗降脂的证据
1.PCKS9抑制剂作用机制
依洛尤单抗为PCSK9抑制剂。PCSK9抑制剂通过与PCSK9结合，阻止LDL受体的降解，通过增加LDL受体的量来增加LDL的消耗。
图3.PCSK9抑制剂的作用机制：A)肝脏负责血浆LDL的分解代谢。B）PCSK9是一种调节肝脏中LDL-R表达的蛋白。C）针对PCSK9的单克隆抗体如果与循环的PCSK9结合，阻断PCSK9与细胞表面LDL-r的相互作用，则可降低LDL。图片来源：ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofEvolocumab,aPCSK9Inhibitor.ClinPharmacokinet.;57(7):-
2.依洛尤单抗的降脂强度
2.1健康人群的数据：
健康人群中给予单剂量的依洛尤单抗mg或mgs.c.后，LDL-C分别在14天和21天达到最低值（图4）；健康人群中给予多剂量的依洛尤单抗mg或mgs.c.，达稳态后，LDL-C分别在给药后7天和14天达到最低值。
图4.来源：ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofEvolocumab,aPCSK9Inhibitor.ClinPharmacokinet.;57(7):-
依洛尤单抗mgq2wvsmgqm：随访12周，依洛尤单抗mgq2w或mgq4w可以使LDL-C降低59%和53%。
2.2临床研究
DESCARTES试验
P:高脂血症患者（LDL-C≥1.9mmol/L）
I:依洛尤单抗mgqm（n=）
C：安慰剂（n=）(背景治疗饮食干预或饮食干预加他汀）
O：随访52周LDL-C较基线变化的百分比
在背景治疗只有饮食干预的亚组中（n=)，除去安慰的因素后，依洛尤单抗可以使患者的LDL-C较基线值降低56%。
GAUSS-2(Ⅲ期试验）
对因发生肌肉不良事件而对他汀不耐受的患者(n=)，随访12周后，较基线值降低LDL-C水平的百分比为：依洛尤单抗mg(q2w）vs.mg(qm)vs.依折麦布10mg（qd）=53%vs.56%vs.15~18%
GAUSS-3试验
对因发生肌肉不良事件而对他汀不耐受的患者，随访24周后，与依折麦布相比，使用依洛尤单抗可以显著降低LDL-C的水平。
P:对他汀不耐受的患者（发生肌肉不良事件）
I:依洛尤单抗mgqm（n=）
C：依折麦布10mgqd（n=73）
O：随访24周LDL-C较基线变化的百分比
MENDEL-2（Ⅲ试验）
18~80岁患者，Framingham风险评分≤10%，且空腹LDL-C水平在~mg/dL
(n=)，依洛尤单抗可以使LDL-C水平较基线值显著降低，降低值比安慰剂高出55%~57%，比依折麦布高出38%~40%(p0.）。
3.依洛尤单抗的安全性：来自系统评价的证据
依洛尤单抗可以使血脂异常或ASCVD患者的心肌梗死和卒中风险下降27%和下降21%
使用这些PCSK9抑制剂与神经认知不良事件(P=0.91)、肝酶升高(P=0.34)、横纹肌溶解(P=0.58)或新发糖尿病(P=0.97)的风险增加无关。
与安慰剂相比，依洛尤单抗可以使血脂异常或ASCVD患者的心肌梗死和卒中风险下降28%和下降21%；
与阳性对照相比，依洛尤单抗未显著降低心血管事件的风险，但也未增加流感，2型糖尿病以及高血压的风险。
四、依洛尤单抗在PAD血脂管理中的作用
指南推荐
根据《ESC/EAS血脂异常管理指南》，建议在降脂治疗方案中，必要时联合PCSK9抑制剂（推荐等级IA）。
临床试验证据：FOURIER试验-PAD亚组
P：间歇性跛行（ABI0.85）或既往血运重建史或因动脉粥样硬化导致的截肢（n=)
I：依洛尤单抗mgq2w或mgqm
C：安慰剂
O：主要结局（心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛、及冠状动脉血管重建的复合指标），次要结局（心血管死亡、心肌梗死及中风的复合指标）
结果：
随访2.5年后，在PAD患者中，依洛尤单抗可显著降低主要结局事件（下降21%）和主要心血管不良事件（下降27%）风险，且绝对风险降低要大于非PAD患者；
随访2.5年后，依洛尤单抗可显著降低总人群的主要肢体不良事件（下降42%），也可以降低PAD患者的主要肢体不良事件，但未达到统计学意义；
随访2.5年后，依洛尤单抗可显著降低PAD患者的主要心脏或肢体不良事件（下降27%），且绝对风险降低要大于非PAD患者。
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