非酒精性脂肪性肝病的防治 [复制链接]

近年来，以非酒精性脂肪肝病（NAFLD）为代表的非感染性肝病的发病率显著上升，其患病率高达15%~40%，已取代病*性肝病，成为全球第一大肝病。

非酒精性脂肪性肝病危险因素

肥胖症、高脂血症、2型糖尿病（T2DM）患者NAFLD患病率分别高达60％～90％，27％一92％和28％～70％。与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪酸和果糖的高热量膳食结构，以及久坐少动的生活方式同样也是NAFLD的危险因素。腰围增粗与胰岛素抵抗和NAFLD的关联高于皮下脂肪增多及BMI增加。肌肉衰减综合征(肌少症)与瘦人和肥胖症患者脂肪肝的发生都独立相关。高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征也是NAFLD发生和发展的独立危险因素。血清ALT和GGT增高者应筛查NAFLD。肥胖症、高TG血症、T2DM和代谢综合征（MetS）患者需要通过肝生物化学和B型超声筛查NAFLD。

自然转归和随访

NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝纤维化平均7-10年进展一个等级，间隔纤维化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良结局的独立预测因素。全因死亡特别是肝病死亡风险随着肝纤维化的出现及程度加重而显著增加。单纯非酒精性肝脂肪变患者随访10～20年肝硬化发生率仅为0．6％～3％，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15％～25％。合并MetS和(或)血清ALT持续增高的NAFLD患者肝组织学分型更有可能是NASH，大约40.8％的NASH患者发生肝纤维化进展，平均每年进展0.09等级，NAFLD相关肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年患者。年龄50岁、BMI30kg／m2、高血压病、T2DM、MetS是NASH患者间隔纤维化和肝硬化的危险因素。与肥胖的NAFLD患者相比，BMI25kg／m2的NAFLD患者的肝脏炎症损伤和纤维化程度相对较轻。

诊断与评估

NAFLD的诊断需要有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并且要排除酒精滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。因无特异性症状和体征，大部分患者因偶然发现血清ALT和GGT增高或者影像学检查结果显示弥漫性脂肪肝而疑诊为NAFLD。NAFLD的评估包括定量肝脂肪变和纤维化程度，判断有无代谢和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤以及是否合并其他原因的肝病。

肝脂肪变的诊断

病理学上的显著肝脂肪变和影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关，并可预测MetS和T2DM的发病风险。常规的上腹部影像学检查可以提供肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、肾脏等疾病诊断的有用信息，作出弥漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝、不均质性脂肪肝的影像学诊断。B型超声是临床应用范围广泛的影像学诊断工具，然而，B型超声对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性亦有待提高。受控衰减参数(CAP)是一项基于超声的肝瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，CAP能够检出5％以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。CT和MRI检查诊断脂肪肝的准确性不优于B型超声。磁共振波谱分析(MRS)能够检出5％以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高和难以普及。

脂肪性肝炎的诊断

鉴于NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化和肝细胞肝癌（HCC）的中间阶段且难以自行康复，在NAFLD患者中识别10％～30％的NASH更具临床意义，然而现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断NASH。对于NAFLD初诊患者，详细了解BMI、腰围、代谢性危险因素、并存疾病和血清生物化学指标，可以综合判断是否为NASH高危人群。MetS、血清ALT和细胞角蛋白-18（CK18）水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要进一步的肝活组织检查结果证实。血清ALT正常并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT增高亦未必是NASH。尽管存在创伤和并发症，以及取样误差和病理观察者之间差异等缺点，肝活组织检查至今仍是诊断NASH的金标准。肝活组织检查可准确评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度。肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并存在是诊断NASH的必备条件。

肝纤维化的评估

鉴于肝纤维化是唯一准确预测肝脏不良结局的肝病理学改变，在NAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH。许多因素可以影响NAFLD患者肝纤维化的动态变化，应用临床参数和血清纤维化标志物不同组合的多种预测模型，可粗略判断有无显著肝纤维化(≥F2)和进展期肝纤维化(F3，F4)，其中NAFLD纤维化评分(NFS)的诊断效率可能最高。然而，现有的肝纤维化无创预测模型并不符合“诊断准确性报告标准”对诊断性检测的质量要求。近年来，影像学技术的进展显著提高了肝纤维化的无创评估能力H1

。基于FibroScan的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测的肝弹性值(LSM)对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于NFS、APRI、FIB-4等预测模型，有助于区分轻度肝纤维化(F0，F1)与进展期肝纤维化(F3，F4)，但是至今仍无公认的阈值用于确诊肝硬化。肥胖症会影响FibroScan检测成功率，LSM值判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合；重度肝脂肪变(CAP值显著增高)、明显的肝脏炎症(血清氨基酸转移酶5X正常值上限)、肝淤血和胆汁淤积等都可高估LSM值判断肝纤维化的程度。当无创方法检测结果高度疑似存在进展期肝纤维化时需要肝活组织检查验证。

代谢和心血管危险因素评估

NAFLD与MetS互为因果，代谢紊乱不但与T2DM和心血管疾病高发密切相关，而且参与NAFLD的发生和发展。疑似NAFLD患者需要全面评估人体学指标和血清糖脂代谢指标及其变化。鉴于心血管事件是影响NAFLD患者预后的主要因素，所有NAFLD患者都应进行心血管事件风险评估。对于NAFLD患者需要常规检测空腹血糖和糖化血红蛋白，甚至进一步作标准75g葡萄糖口服糖耐量试验(OGTT)。IR几乎是NAFLD和NASH的共性特征。HOMA-IR是用于评价群体的IR水平的指标，正常成人HOMA-IR指数大约为1。无糖调节受损和糖尿病的NAFLD患者可以通过HOMA—IR评估胰岛素的敏感性，“瘦人”脂肪肝如果存在IR，即使无代谢性危险因素亦可诊断为NAFLD，随访中HOMA-IR下降预示NAFLD患者代谢紊乱和肝损伤程度改善。人体成分测定有助于发现常见于“瘦人”的隐性肥胖[体脂含量和(或)体脂占体质量百分比增加]和肌少症。

预防和治疗

鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生口。NAFLD患者的疗效判断需综合评估人体学指标、血清生物化学指标以及B型超声等肝胆影像学变化，并监测药物不良反应，从而及时调整诊疗方案。在治疗和随访过程中，建议密切观察患者的生活方式、体质量、腰围和动脉血压变化，每隔3—6个月复查血清生物化学指标和糖化血红蛋白，6～12个月复查上腹部B型超声。血清氨基酸转移酶恢复正常和肝脂肪变消退，即使提示NASH改善也不代表肝纤维化程度不加剧。治疗NASH的目标是脂肪性肝炎和纤维化程度都能显著改善，至少要达到减轻肝纤维化而脂肪性肝炎不加剧，或者NASH缓解而纤维化程度不加重。

改变不良生活方式

减少体质量和腰围是预防和治疗NAFLD及其并发症最为重要的治疗措施。对于超重、肥胖，以及近期体质量增加和“隐性肥胖”的NAFLD患者，建议通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育纠正不良行为。适当控制膳食热量摄入；调整膳食结构，建议适量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖饮料、糕点和深加工精致食品，增加全谷类食物、ω-3脂肪酸以及膳食纤维摄入；一日三餐定时适量，严格控制晚餐的热量和晚餐后进食行为。避免久坐少动，建议根据患者兴趣并以能够坚持为原则选择体育锻炼方式，以增加骨骼肌质量和防治肌少症。例如：每天坚持中等量有氧运动30min，每周5次，或者每天高强度有氧运动20min，每周3次，同时做8～10组阻抗训练，每周2次。1年内减重3％～5％可以改善MetS组分和逆转单纯性脂肪肝，体质量下降7％～10％能显著降低血清氨基酸转移酶水平并改善NASH，但是体质量下降10％以上并维持1年才能逆转肝纤维化，遗憾的是肥胖症患者1年内能够减重10％以上者10％。

针对MetS的药物治疗

对于3～6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD患者，建议根据相关指南和专家共识应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病，目前这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。BMI≥30kg／m2的成人和BMI≥27kg／in2伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等合并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需警惕减肥药物引起的不良反应。此外，应谨慎长期使用可能会增加患者体质量的药物。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血压病的治疗。ω-3多不饱和脂肪酸虽可能安全用于NAFLD患者高TG血症的治疗，但是该药对血清TG5．6mmoL／L患者的降脂效果不肯定，此时常需处方贝特类药物降低血脂和预防急性胰腺炎，但需警惕后者的肝*性。除非患者有肝衰竭或肝硬化失代偿，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清LDL—C水平以防治心血管事件，目前无证据显示他汀可以改善NASH和肝纤维化。他汀使用过程中经常出现的无症状性、孤立性血清ALT增高，即使不减量或停药亦可恢复正常。尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽不仅具备多重降糖机制，而且能够减肥和改变IR，适合用于肥胖的T2DM患者的治疗。吡格列酮可以改善NASH患者血清生物化学指标和肝组织学病变，该药目前仅用于合并T2DM的NASH患者的治疗。

减肥手术

又称代谢手术，不仅最大程度地减肥和长期维持理想体质量，而且可以有效控制代谢紊乱，甚至逆转T2DM和MetS。近10年全球减肥手术的数量持续增长，不管哪种类型的减肥手术都较非手术治疗能最大程度地减肥。合并NASH或代偿期肝硬化不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证。对于严重的或顽固性肥胖患者以及肝移植术后NASH复发的患者可以考虑减肥手术。亦可考虑给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受体，以及合并肝纤维化的NASH供体进行减肥手术。

针对肝损伤的药物治疗

来自美国的临床试验结果显示，维生素E(IU／d)口服2年可以使无糖尿病的NASH成人血清氨基酸转移酶恢复正常并显著改善肝脂肪变和炎症损伤。然而长期大剂量使用维生素E的安全性令人担忧。奥贝胆酸显著减轻NASH患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，可导致皮肤瘙痒。水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等针对肝损伤的治疗药物安全性良好，部分药物在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需进一步的临床试验

证实。在综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型NAFLD患者：(1)肝活组织检查确诊的NASH；(2)临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸转移酶和(或)CK一18持续升高，肝瞬时弹性检查LSM值显著增高；(3)应用相关药物治疗MetS和T2DM过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高；(4)合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病*性肝炎等其他肝病。建议根据肝损伤类型、程度以及药物效能和价格选择1种保肝药物，疗程需要1年以上。对于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某种保肝药物6个月，如果血清氨基酸转移酶仍无明显下降，则可改用其他保肝药物。

减少附加打击以免肝损伤加重

对于NAFLD特别是NASH患者，应避免极低热卡饮食减肥，避免使用可能有肝*性的中西药物，慎用保健品。鉴于NAFLD患者偶尔过量饮酒可导致急性肝损伤并促进肝纤维化进展，而合并肝纤维化的NAFLD患者即使适量饮酒也会增加HCC发病风险，NAFLD患者需要限制饮酒并避免过量饮酒。多饮咖啡和饮茶可能有助于NAFLD患者康复。此外，还需早期发现并有效处理睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺功能减退症、小肠细菌过度生长等可加剧肝损伤的并存疾病。

存在的问题与展望

NAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病，与MetS、T2DM互为因果，共同促进肝硬化、HCC、冠心病、慢性肾病和结直肠肿瘤等肝外恶性肿瘤的高发。我国传统的膳食结构、锻炼方式，以及益生元、益生菌、*连素和广泛使用的保肝药物对NASH的治疗可能有效果。医院内分泌科（徐州市糖尿病研究所）多年致力于非酒精性脂肪性肝病、糖尿病防治的研究，拥有肝脏脂肪含量、肝脏纤维化检测设备，联合自然疗法及药物干预，为非酒精性脂肪性肝病患者提供帮助。